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探密丨鍶與人體健康到底存在什么樣的關系?

作者:陳奇 更新時間:2020-06-16 16:00:00 1024次瀏覽

鍶是人體必須的微量元素之一,鍶元素總量的 99%存在于骨中,0.7%可以溶解于細胞外液中。骨鍶與血鍶不斷進行交換,使其處于動態平衡之中。鍶能促進骨骼生長發育,維持人體正常生理功能,預防和治療骨質疏松,防治冠心病和高血壓等心血管疾病、促進細胞發育,預防齲齒,緩解糖尿病等。了解鍶在人體內的作用機制更加能充分的解釋說明鍶在人體內起到的重要作用。

一、鍶在人體骨骼中的作用機制

在胚胎發育早期,人體即開始形成骨組織。在骨組織形成過程中,成骨細胞先合成骨膠纖維和有機骨基質,內含唾液蛋白、硫酸軟骨素、類脂等。因尚無骨鹽沉積,故稱類骨質。類骨質逐漸將成骨細胞包埋,埋入類骨質中的成骨細胞則成為骨細胞。類骨質形成后不久即有鈣鹽沉積。鈣鹽在類骨質的沉積稱為類骨質的鈣化。此種鈣鹽由鈣、磷酸根和羥基結合而成,稱為羥基磷灰石(HAP)。類骨質一經鈣化便成為骨組織。隨后在新形成的骨組織表面又有新的成骨細胞繼續形成類骨質,并有鈣鹽沉積鈣化,如此不斷地進行,使胚胎時期和出生后生長發育時期的骨組織不斷形成生長。

在骨組織的發生和生長過程中,既有骨組織的形成,同時也有骨組織的重吸收。骨在不斷增大時,尚需變形以適應胚胎時期其他器官的發育,因此既有的骨組織需要通過再吸收以適應新環境的要求。參與吸收過程的細胞是破骨細胞。骨組織被吸收的淺凹,是由破骨細胞侵蝕溶解骨組織所造成的。成骨細胞的骨形成與破骨細胞的骨重吸收是骨組織發生以及生長發育過程中不可缺少的兩個方面,通過二者相輔相成不可分割的活動完成骨的成形和改建。成年后這兩方面的活動仍緩慢持續終生。在完成骨改建的過程中,若因某種原因出現二者活動不協調,就會造成骨的異常和病變。鍶在人體骨胳中的作用機制鍶在骨形成及骨吸收方面的作用主要體現在三個方面:

1.促進成骨細胞的復制,利于骨形成



鍶能對成骨細胞的生成和活性產生積極影響,如增強成骨前體細胞的增殖,增加骨髓間充質來源的骨祖細胞和成骨細胞的 ALP、I 型膠原、BSP 和 OCN 等成骨細胞標記物的表達。增加體外實驗中鈣結節的形成等。另外,鍶還能降低成骨細胞的凋亡率,延長其壽命。在人成骨細胞的原代培養中,鍶能夠促進成骨細胞最終分化為骨細胞;這是因為鍶增加了硬化蛋白的表達,而硬化蛋白通常被認為是成骨細胞分化的標志物。

2.促進類骨質鈣化,增強骨質強度

鍶還是一種和骨抗壓強度有關的金屬元素。一方面,在骨組織形成過程中,類骨質的鈣化主要是鈣鹽羥基磷灰石的沉積,而鍶能取代鈣化組織骨骼和牙齒羥基磷灰石晶體中少量的鈣,鍶元素的適量摻入可以提高骨質的機械性能,在硬度方面的提高更為明顯,這可能是由于少量鍶元素的置換,在一定程度上減少了晶格缺陷,使原子間的排列更加緊密,起到了一種化學強化的作用,給了這些組織額外的強度,從而改善了骨的機械強度。另一方面,鍶還能促進骨骼對鈣的吸收,從而促進鈣鹽沉積、骨組織生成。



大量臨床前研究表明,抑制骨吸收是鍶發揮抗骨質疏松作用的方式之一。研究發現,鍶能夠減少破骨細胞功能性標記物的表達,通過分裂細胞骨架抑制其骨吸收功能,還能誘導破骨細胞的凋亡。總之,鍶是通過對破骨細胞的分化、活性和凋亡的作用來減少破骨細胞的形成和骨吸收功能的。作用機制如下。第一個機制是調控對破骨細胞分化起關鍵作用的 OPG 和 RANKL 的表達。成骨細胞及其前體細胞均表達RANKL,它能夠與破骨細胞前體細胞表面的 RANK 結合,激活破骨細胞的胞內信號傳導,最終促進破骨細胞的分化;成骨細胞及其前體細胞同時還表達 OPG,它是阻止 RANKL 和其受體 RANK 結合的誘餌受體,從而抑制破骨細胞的分化。體外實驗發現,鍶能夠促進成骨細胞表達 OPG 而抑制其表達 RANKL,這種高表達 OPG 而低表達RANKL 的成骨細胞可能是鍶抑制破骨細胞分化的重要機制[47]。

鍶調控破骨細胞活性和生命周期的另一個機制可能是對鈣感受性受體(CaSR)的激活。這種由 7 次跨膜蛋白組成的細胞外受體 CaSR 是破骨細胞、成骨細胞以及骨細胞所表達的 G 蛋白偶聯受體(GPCR)家族的成員。研究表明,CaSR 是成骨細胞和破骨細胞形成過程中共同存在的生理性調節受體。在非骨組織相關的細胞中,鍶可以通過三羥甲基氨基甲烷磷酸肌醇(InsP3)受體以及磷脂酶 c(PLC)的活性調控細胞內的鈣離子水平;鍶可以導致 GPCR 的激活引發的 InsP3 應答,這提示鍶可以活化 PLC。有證據表明,破骨細胞及其前體細胞表達甲狀旁腺激素的 CaSR,而且這一受體與鍶誘導的破骨細胞凋亡增加有關。

二、鍶與骨質疏松癥

鍶是骨骼的重要組成部分,它能促進骨骼的發育和類骨質的形成,并有調節鈣代謝的作用。隨著世界范圍內老齡人口的不斷增加,骨質疏松癥已經成為嚴重危害中老年人健康的常見病、多發病。骨質疏松癥患者不僅易于發生骨折,他們在接受牙種植、人工關節置換等治療時,還經常存在生物植入材料骨整合不佳、甚至松動脫落的問題,嚴重限制了中老年患者生活質量的提高。

30 歲之前,人體的骨量通常在不斷地增加,達到值之后便開始逐漸丟失。人體的骨組織終生都處于持續的改建過程中,骨改建包括破骨細胞移除礦化的骨組織以及隨后的成骨細胞形成骨基質并進行礦化。骨改建能夠調整骨的顯微結構,使之適應力學的作用;能夠修復骨的微結構損傷,避免受損陳舊骨的累積。在正常的骨改建環境中,骨吸收和新骨形成緊密聯系并保持骨量的穩定;而在絕經后婦女或老年人體內,骨轉化率升高導致破骨細胞吸收后的空間不能被新生骨組織完全充填,從而導致骨密度降低、皮質骨變薄及孔隙增加、骨小梁變細繼而連接性破壞;所有這些變化最終導致骨組織的強度下降和脆性增加而易于發生骨折。骨質疏松端癥骨的形態。



以歐洲第 35 屆鈣化組織會議的引文為例總結鍶對骨質疏松治療的作用:雷納酸鍶可減少絕經后婦女的脊椎骨折和非脊椎骨折。以前的研究已經表明,雷尼酸鍶[67]能增加骨形成,減少骨吸收。此外,鍶是鈣敏感受體(CaSR)的激動劑,鈣敏感受體參與了雷納酸鍶誘導的成骨細胞復制和破骨細胞凋亡的增加。我們以前曾證明,雷納特鍶能誘導人成骨細胞(HOBS)的復制和分化,并增加其在應激條件下的存活。在本研究中,在本研究中,我們研究了雷納酸鍶對成骨細胞來源的破骨信號的影響,并推測這些作用可能是由 CaSR 介導的。短至 24h 后,鍶可使 OPG 基因表達量增加 1.9 倍,同時,雷納酸鍶處理后,RANKL 的表達下降了 75%。綜上所述,雷納金酸鍶能促進成骨細胞產生 OPG,同時降低成骨細胞表面 RANKL 的生成,從而間接抑制破骨細胞的發生。以往的研究表明,CaSR 參與了由雷納酸鍶誘導的成骨細胞復制和破骨細胞凋亡的增加。結果表明,人成骨細胞表面的 CaSR 參與了 OPG 引起的骨吸收增加,這一結果進一步證實了 CaSR 在骨形成和骨吸收中的解離作用。

原文:Strontium ranelate reduces vertebral and non-vertebral fractures inpost-menopausal women. Previous studieshave shown that strontium ranelate increases bone formation and decreases bone resorption.Moreover, strontium is an agonist of the calcium-sensing receptor(CaSR), a receptor involved in the strontium ranelate-induced increase in osteoblast replication and osteoclast apoptosis. We

previously showed that strontium ranelate induced replication and differentiation,as well as increasing the survival of primary human osteoblasts (HOBs) subject to stress. In the current study, we inves-tigated the effects of strontium ranelate on osteoblast-derived osteoclastogenic signals and hypothesized that these effects could be mediated by the CaSR. After treatments as short as 24 h,strontium ranelate dose-dependently increased OPG mRNA expression (qRT-PCR), up to 1.9-fold with 2 mM strontium ranelate (p 0.001). This effect was con?rmed by a strong up-regulation of the secretion of OPG(ELISA) with 1 and 2 mM strontium ranelate (p 0.001). In parallel,RANKL mRNA expression decreased by 75% after treatment with strontium ranelate (0.1, 1 and 2 mM, p 0.01, p 0.01 and p 0.001,respectively). The expression of RANKL at the HOB surface was alsostrongly down-regulated after 48 h treatment with 1 mM strontium ranelate, as shown by immunoprecipitation followed by western blot-ting. HOBs were transfected with siRNA directed at the CaSR,scrambled sequence, or no siRNA. Transfection occurred over 24 h and the extent of the knockdown of the CaSR in HOBs was con?rmed by western blot analysis. Knocking down the CaSR had no signi?cant effect on OPG mRNA expression in vehicle treated cells, but diminished the stimulatory effects of strontium ranelate up to 46 % (2 mM,p 0.001). In conclusion, strontium ranelate increases the production of OPG, while decreasing the production of RANKL at the osteoblast surface, thus supporting an indirectinhibitory effect on osteoclasto-genesis. Previous studies have shown that the CaSR is involved in both the increase in osteoblast replication and osteoclast apoptosis induced by strontiumranelate. Our results show that the CaSR at the surface of the human osteoblasts is involved in the strontium ranelate-induced increase in OPG. This observation strengthens the proposal that the CaSR plays a key role in the dissociating effect of strontium ranelate on bone formation and bone resorption.

三、 鍶與心血管疾病

流行病學調查發現, 土壤和飲水中某些金屬(包括鍶) 含量較高的地區, 人群心血管病死亡率較低,飲用水中鍶在 5.0-10.0mg/L 時,心血管疾病病死率最低, 動脈粥樣硬化性心臟病死亡率與飲水中釩、鋇、鋰、鍶水平呈顯著負相關;高血壓性心臟病死亡率與飲水及尿液中鍶水平呈顯著負相關, 鈉/鍶比值異常與多種心血管病相聯系(表3-2)。

既往研究證實,鍶對高血壓有預防作用。其作用機制可能是在腸內鍶與鈉之間進行競爭性吸收,從而減少鈉的吸收,增加體內鈉的排泄。人體內高鈉易引起高血壓及其他心血管疾病,鍶通過減少鈉的吸收減輕水鈉儲留,降低血壓。人群研究中觀察到, 鍶與冠心病、肺心病、心肌梗死、高血壓等心血管病密切相關, 這些病人的頭發鍶含量和血液鍶含量顯著低于對照組(表 3-3),而且發現, 鍶含量愈低, 血壓愈高(吳凱運, 1991);發鍶含量按陰虛、陽虛、陰陽兩虛順序遞降(王玉瑛, 1987), 不僅與健康人比較有顯著差異, 而且相互間差異明顯。



動物實驗結果證明, 鍶可在下列幾方面影響心血管功能:①增強骨骼肌和脈管平滑肌的收縮力和舒張力;②穩定線粒體的結構和功能, 減少線粒體的腫脹或變性;③刺激肥大細胞的組胺分泌, 啟動和控制膽堿能神經末梢遞質的釋放過程, 參與心血管活動的神經調節。

李牧[55]認為鍶可以預防心血管疾病,一方面對高血壓高危人群早期給予鍶的干預,可能延緩血壓上升的速率,同時還可以降低血壓波動的范圍,從而使得因血壓波動引起的其他器官如肝、腦、腎等的損傷并發癥的危害性減小,其機制可能是鍶鹽通過降低重要轉錄因子 NF-κF 的表達,抑制 VCAM-1、ICAM-1 等黏附因子的表達,達到降低高血壓的目的; 另一方面,微量元素鍶可以延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成,并減輕病變的程度,其作用機理可能與減輕血管內皮損傷,減少脂質的吸收和在血管中的沉積有關。藺艷等人認為有一定含量鍶的礦泉水,可以促進人臍靜脈血管內皮細胞的增長,并且影響到其中內皮素和一氧化氮的分泌,降低血管緊張性,但是血管內皮生長因子并沒有與礦泉水中鍶的含量形成明顯的相關性。



四、鍶與齲齒

齲齒是一種口腔中多種因素相互作用而導致的牙的硬組織發生病變的疾病,研究發現,鍶主要影響牙的硬組織和牙釉質,鍶在牙釉質中羥基磷灰石可能發生同晶取代鈣,同時直接作用于成骨細胞和破骨細胞,從而影響牙齒的礦化速率和強度。調查結果表明,飲水中鍶含量在 5-10mg/L 時,人群中發生齲齒的比例最低,過低和過高的鍶濃度都會增加齲齒的風險。

研究表明,許多元素與促進或抑制齲齒有關。與低齲有關的元素有:Mo、V、Li、I;致齲的元素有 Cd、Pb;Se和 F 則有相矛盾的結論。Curzon[50]調查了飲水中 Al、Ba、B、Cr、Cu、Li、Mn、Zn、F、Sr 以及 Ca、Mg 等元素濃度與齲齒的關系,發現 Sr 是唯一與齲齒有顯著負關聯的微量元素。水質硬度(主要是鈣和鎂)雖是降低齲齒的一個因素,但似乎不是主要因素,因為屬于軟水的 Ft.Recovery 地區(飲水 Sr 濃度為 10.2mg/L),齲齒發生率最低。對于已經發生齲齒的人群,使用含氯化鍶的牙膏,可有效緩解牙齒由于過度敏感而產生的不適感。



五、 鍶與皮膚

鍶具有抗氧化、防衰老、養顏美容的作用。原理:膠原酶(又稱膠原蛋白水解酶)能作用于正常的膠原蛋白代謝和多種快速重構的過程,如傷口愈合。在膠原酶催化過程中,Ca2+具有雙重作用,一個是作為酶的激活劑,一個是在生理溫度和 pH 上,作為一個至關重要的熱穩定劑;Sr2+能夠取代 Ca2+作為人體皮膚器官培養的膠原酶的熱穩定劑,并將激活、穩定純化的人皮膚成纖維細胞膠原酶。

鍶對慢性濕疹、牛皮癬等皮膚疾病有特殊療效,也能舒緩皮膚過敏,原理在于鍶鹽對 TNF-α(腫瘤壞死因子α)有明顯抑制作用,因此,鍶鹽都具有抗炎作用[56,57],鍶對慢性濕疹、牛皮癬等皮膚疾病有特殊療效,也能舒緩皮膚過敏。

鑒于鍶元素獨特的生物體作用,武漢中地水石環保科技有限公司開發了相關沐浴洗漱系列濾芯,測試結果良好,具體測試結果如下:



毛孔粗大指標匯總:表 3-5 為志愿者皮膚各部位毛孔粗大指標洗浴前后差值的均值,表 3-6 為效果圖。結果顯示洗漱沐浴濾芯出水相比于自來水的毛孔粗大逐漸改善,洗臉三周后,熊小姐、杜先生和樊小姐的毛孔粗大指標分別改善 29.62%、59.81%和 114.29%。由家樂事5S凈水器研發部洗漱沐浴實驗總結可得,用洗漱沐浴濾芯出水洗浴可以對不同年齡、膚質、性別的志愿者皮膚都有所改善,使得志愿者洗后的皮膚油份減小、毛孔粗大改善,最終導致皮膚的正常數據值增加,皮膚越洗越好,其中洗漱沐浴濾芯出水對油性皮膚的效果最為顯著,洗臉三周后的皮膚正常數據最高可增加 253.61%。

六、鍶與長壽

通過對我國長壽村飲用水鍶含量的調查,普遍發現長壽村飲用水中有益元素較豐富,幾乎所有的長壽村飲用水中鍶元素都能達到鍶礦泉水標準 0.2mg/L 以上,有的甚至達到了 1mg/L。在很多論文中提到的對人體有益的“優越微量元素譜”中,均有鍶元素,而且含量比普通自來水含量高,這與我國大部分地區的自來水中鍶含量達不到 0.2mg/L的數據形成鮮明的對比。



從長壽老人及百歲老人身體中微量元素的量上面可以看出,普通老人頭發中鍶的含量在 0.16~2.4ug/g,而海南澄邁、湖北、大連、云南的長壽老人頭發鍶含量分別在 7.7ug/g、3.72ug/g、4.07ug/g、4.04ug/g、2.14ug/g,幾乎全部高于普通老人頭發中鍶含量。



通過分析我們可以發現,在長壽地區,飲用水中的鍶含量較高,同時在老年人體內頭發的微量元素檢測中也發現老年人頭發中的鍶含量高于普通老人。因此鍶元素在很多文獻中被稱之為“長壽元素”,除了得到統計學的證明外,我們分析其對長壽機制,可能主要在于其增強老年人骨骼健康、降低心血管疾病風險、抗氧化延緩衰老等方面的重要調節作用。總結世衛組織 WHO 在 2010 年關于飲用水中鍶的資料顯示,美國成年人每天鍶的暴露量為 3.3mg/day,其中來自飲用水貢獻的鍶為 2mg/day,來自食物貢獻的鍶為 1.3mg/day[1],這個數據表明人體鍶的來源,很大一部分依靠飲用水,飲用水對鍶的貢獻率甚至超過了食物。

For adults in the USA, the total daily exposure to strontium has been estimated at approximately 3.3 mg/day, made up of 2 mg/day from drinking-water, 1.3 mg/day from the diet and a negligible 0.4 μg/day from inhaled air.

據相關文獻研究顯示,成年人每天需攝入 2mg 的鍶元素[7],才能滿足正常的生理需求。從中國長壽村的飲用水數據以及是中國大部分地表水中鍶含量的數據來看,地表水中鍶元素含量普遍偏低,大部分地區地表水中鍶含量達不到 0.2mg/L,而目前中國人主要的飲水方式來自于地表水,按照人每天攝入 2L 水來計算,通過自來水平均僅能夠補充 0.4mg 的鍶元素,而根據中國衛生部出版的《中國居民膳食指南》一書中關于健康老人的食譜計劃、同時查閱相關文獻資料[58],綜合分析計算得出老年人通過食物中每天攝入的鍶元素含量不超過 1.2mg,無法滿足基本的生理需求。而目前中國人逐步在飲用經過 RO 凈水凈化后的純凈水,純凈水中幾乎不含有微量元素鍶,導致人體對鍶攝入嚴重缺乏,因此,飲用一定含量的鍶礦泉水顯得尤為重要。

用另外一種方法來計算鍶元素的攝入,根據世界衛生組織及美國環保局對鍶攝入量的研究,人每天攝入鍶元素分別從食物中和飲水中獲取,從飲水中獲取鍶元素的量占比達到了 40%到 60%,從飲食中一般至少攝入 0.5mg 的鍶,對應的從飲水中至少要攝入 0.4mg 的鍶,按照每天飲用 2L 水來計算,至少要飲用含鍶量達到 0.2mg/L 以上的飲用水。而一般情況下從食物中攝入的鍶在 1mg 以上,以此計算,需飲用鍶含量在 0.4mg/L 以上的飲用水才能滿足需求。

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